Door to balloon time, mortalità e paradosso di Will Rogers

Due recenti studi, sul registro nazionale USA dell’infarto miocardico, hanno rilevato una discrepanza tra: la riduzione del tempo di intervento, raggiunta con la promozione di specifiche iniziative, e la mancata riduzione della mortalità.

Entrambi gli studi hanno proposto diverse interpretazioni per l’inatteso risultato sulla mortalità.

Una possibile ulteriore spiegazione è costituita dal paradosso di Will Rogers, già descritto in oncologia per spiegare gli esiti imprevisti dell’adozione di nuovi criteri di classificazione .

Door to balloon time (D2B)

L’angioplastica primaria (pPCI) è ormai da oltre 10 anni, il trattamento di prima scelta nell’infarto miocardico cosiddetto STEMI.¹

Il D2B indica il tempo chiave utilizzato nell’ angioplastica primaria.

Questo parametro è stato posto al centro delle campagne avviate dalle due principali società cardiologiche americane, nel 2006 e 2007, per ridurre i tempi di intervento nella rivascolarizzazione miocardica con angioplastica primaria.

I dati allora disponibili avevano infatti evidenziato una associazione lineare tra il D2B e la mortalità ospedaliera: minor tempo D2B, minor mortalità:^2,3

Relazione tra D2B e mortalità ospedaliera.  Mc Namara et al., JACC June 2006; dal National Registry on Myocardial Infarction USA

Nel 2005 un D2B inferiore a 90 min era ottenuto in una quota di pazienti inferiore al 30%.⁴

L’obiettivo indicato dalle due campagne USA era di ottenere una quota percentuale di trattati entro 90 min di almeno il 75% dei pazienti con STEMI in atto, non trasferiti.

Un obiettivo analogo ė stato indicato anche in altri paesi, compreso il nostro, dove le condizioni di partenza erano diverse e diverso ė stato anche l’ andamento del tempo D2B.

Ad esempio questa è stata la tendenza dei tempi,  ECG-to-balloon e sintomi-to-balloon ,  al San Martino di Genova, dal 2003 al 2011:

La percentuale di trattati in tempo, nel 2003, era maggiore rispetto agli USA, e nel corso degli anni ha avuto poche variazioni.  Per quanto riguarda invece il tempo totale di ischemia, cioè sintomi-to-balloon, ė rimasto invariabilmente elevato, oltre i 120 min, che rappresentano il tempo critico delle cosiddette  “golden hours”.

Negli USA,  dopo l’avvio delle due campagne,  l’obiettivo indicato è stato raggiunto in pochi anni. E’ stata ottenuta  una netta riduzione dei tempi D2B, con un aumento considerevole della quota di trattati entro 90 min , come si vede nel lavoro pubblicato da Menees et al. sul New Eng J Med . (5)

La percentuale dei trattati in tempo ė infatti progressivamente aumentata dal 2005 al 2009, fino a superare 80%. In questo gruppo, la mortalità ospedaliera  è rimasta invece invariata negli anni :

% D2B < 90 min e mortalità negli anni. Menees DS et al.
N Eng J Med, Sept 5, 2013

Contemporaneamente la percentuale dei trattati in ritardo ė diminuita nettamente. In questi pazienti, nello stesso periodo, la mortalità ė aumentata significativamente:

% D2B >90 min e mortalità negli anni. Menees DS et al. N Eng J Med, Sept 5, 2013

Nonostante la riduzione del tempo D2B mediano, da 83 min nel 2005 a 67 nel 2009,  la mortalità complessiva, su 96 739 pazienti,  è rimasta stabile, intorno al 5%  :

D2B mediano e mortalità totali, negli anni. Menees DS et al.
N Eng J Med, Sept 5, 2013

Perché, nel registro nazionale USA, nonostante la netta riduzione dei tempi di intervento, non si è verificata una riduzione della mortalità? 

Per trovare una risposta a questa domanda, si sono impegnati differenti autori, appartenenti agli stessi centri di ricerca universitari, Ann Arbor, Harward e Jale, da cui é partito l’interrogativo sulla mancata riduzione della mortalità.

Questi altri autori hanno effettuato una complessa analisi multilivello cioè:  a livello della popolazione e a livello individuale su oltre 150 000 pPCI, valutate per il periodo dal 2005 al 2011.

Scopo dell’analisi era di far emergere contemporaneamente: l’associazione tra D2B e mortalità e l’andamento della mortalità nella popolazione complessiva, nel corso degli anni.

I risultati sono rappresentati nei tre grafici seguenti, riportati nel lavoro pubblicato da Nallamothu et al. su Lancet (6) :

conferma della relazione diretta tra D2B e mortalità

D2B e mortalità . Nallamothu BK et al. Lancet, March 21, 2015

Tendenza ad un aumento della mortalità totale, nel corso degli anni:

Andamento della mortalità, ospedaliera e a sei mesi, nel corso degli anni. Nallamothu BK et al.  Lancet, March 21, 2015

A livello individuale, D2B,  la riduzione di mortalità,  negli anni, era significativa mentre a livello di popolazione si confermava  un  incremento di mortalità, legato al progressivo cambiamento della popolazione, con inclusione di pazienti a rischio più elevato. (6)

Grafico riassuntivo dell’analisi multilevel di Nallamothu et. al:

le rette tratteggiate sono riferite al rapporto tra D2B e mortalità nel corso di ognuno dei sette anni valutati; dal 2005 al 2011 si nota un aumento della pendenza delle rette che indica un aumento di mortalità. Si nota inoltre uno spostamento verso sn delle rette, espressione di una riduzione del tempo D2B.

D2B e mortalità ospedaliera negli anni (linee tratteggiate)  e tra gli anni (figure piene): analisi multilivello. Nallamothu BK et al. Lancet, March 21, 2015

L’analisi effettuata da Nallamothu et al., con le attuali sofisticate tecniche statistiche, ha formalmente chiarito l’apparente paradosso del D2B e mortalità.

Vari esempi di paradossi statistici sono noti,  sia in oncologia, come ad esempio il fenomeno di Will Rogers o effetto “stage migration”, sia in altri campi, come l’effetto Yule-Simpson, riguardo la differenza tra gruppi ed aggregati di gruppi.

 Will Rogers  paradox

Fenomeno descritto nel 1985 (7), successivamente  ben spiegato da M.P. Sormani (8) in riferimento ai nuovi criteri RMN di classificazione nella sclerosi multipla:

“ The ‘Will Rogers phenomenon’ is an apparent epidemiological paradox named after a remark made by the humorist Will Rogers about migration during the American economic depression of the 1930’s: “When the Okies left Oklahoma and moved to California, they raised the average intelligence level in both states.” In 1985, Alvan Feinstein proposed the name ‘Will Rogers Phenomenon‘ to describe the ‘stage migration’ he observed in patients with cancer. Changes in the criteria for assigning patients to the various stages of a disease can produce spurious improvements in stage-specific prognosis, even though the outcome of individual patients has not changed. In oncology, new imaging tools allowed detection of cancer metastases before they became evident clinically. In consequence, more patients are classified into the more severe metastatic disease stage from the less severe single tumour stage. Such a ‘stage migration’ resulted in an improved survival of patients in both the less and the more severe disease stages. “ (8)  

L’uso di un criterio di classificazione prognostica, nello STEMI,  basato sul tempo di trattamento D2B,  era  una novità rispetto ai criteri di rischio usati precedentemente.

La popolazione STEMI, trattata con pPCI, è stata divisa in due gruppi:  trattati  in tempo o in ritardo; su questi due gruppi sono stati effettuati i confronti di mortalità.

I tradizionali fattori di rischio per mortalità, demografici e clinici,  si sono redistribuiti tra i due nuovi gruppi definiti rispetto al D2B.

Il rischio piú elevato, probabilmente, si è redistribuito in maggior misura nel gruppo dei  trattati con ritardo, non come conseguenza del ritardo ma in parte come causa del ritardo stesso; si tratta di un fattore confondente indipendente, non espresso dalla classificazione della popolazione in base al D2B.

Finora, in campo cardiologico, non sono noti precedenti riferimenti all’effetto Will Rogers,  per spiegare l’apparente risultato paradosso di un analisi.   Nel gruppo oltre 90 min  si è verificata una “migrazione” di pazienti con rischio maggiore, a prescindere dal tempo D2B:  “stage migration” o “Will Rogers effect”, in negativo (9), lasciando invariata la mortalità complessiva.

L’analisi di un’associazione tra due variabili, come  il tempo D2B e la mortalità, tende da evidenziare un rapporto di causalità, che può essere insidiato da fattori confondenti, con apparenti effetti paradossi, come ad esempio l‘effetto Will Rogers (10) o l’effetto Yule-Simpson * (11), effetti non così noti al di fuori di uno stretto ambito di analisti, ma che ė utile conoscere per evitare errori interpretativi.

Will Rogers

“Simpson’s paradox ” by Schutz – Own work. Licensed under Public Domain via Commons –

* “Simpson’s paradox: a positive trend appears for two separate groups (blue and red), a negative trend (black, dashed) appears when the data are combined.”

Tendenze opposte tra l’analisi per gruppi separati o aggregati.

Riferimenti bibliografici